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  • 制药行业用溶剂参加反应的应用
制药行业用溶剂参加反应的应用
根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度,分为以下四种类型进行研究:

 (1)第一类溶剂及研究原则第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害,在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。当根据文献或其他相关资料确定合成路线,涉及到第一类溶剂的使用时,建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线,或者进行替代研究。
 由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一点,建议替代研究在工艺研究初期即开始进行,这样,有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。但替代研究是一项比较复杂、耗时的工作,有时候由于条件、时间等的限制,替代研究工作在临床研究前可能无法充分进行。在严格控制残留溶剂量的前提下,可使药物进入临床研究。在临床研究期间、注册标准试行期间、注册标准转正后,仍可进一步进行替代溶剂的研究工作。
 因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变,因此如发生溶剂的替代,则需要进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究,必要时还需要进行结构对比确证,以说明产品的结构是否发生变化。如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂,则需要严格控制残留量,无论任何步骤使用,均需进行残留量检测。

 (2)第二类溶剂及研究原则第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌(动物实验)、或可能导致其他不可逆毒性(如神经毒性或致畸性)、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。此类溶剂具有一定的毒性,但和第一类溶剂相比毒性较小,建议限制使用,以防止对病人潜在的不良影响。考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性,建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究,以使药物研发者全面掌握产品质量情况,为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。

 (3)第三类溶剂及研究原则第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用,对人体低毒的溶剂。第三类溶剂属于低毒性溶剂,对人体或环境的危害较小,人体可接受的粗略浓度限度为0.5%,因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。

 (4)尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用,但目前尚无足够的毒理学研究资料。建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点,必要时进行残留量研究。随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入,将根据研究结果对其进行进一步的归类。

 选用原则:一般应选择毒性较低的试剂,尽量避免使用第一类溶剂、限制(控制)使用第二类溶剂。
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